徐华强/蒋轶/段佳团队合作新发Nature子刊：内皮素受体多肽识别选择性的分子机制获得进展 来源：上海药物所 2023-03-13 10:55 中国科学院上海药物研究所徐华强团队、临港实验室研究员蒋轶、中科院上海药物研究所/中山药物创新研究院研究员段佳合作，在《自然-通讯》「鲈鱼是海鱼吗」上，发表了题为Struc 内皮素「鲈鱼是海鱼吗」是一类由21个氨基酸组成的内源性多肽激素，包括ET-1,-2和-3三种亚型，由氨基段、羧基端和中部的α螺旋区组成「鲈鱼是海鱼吗」。下巴肿痛有硬块按压有疼痛感
鲈鱼是海鱼吗：传统的开腹全结肠切除手术需要长约25-30cm长的切口，暴露整个腹部，手术切除范围广，创伤大，患者术后恢复慢，是令许多外科医生头疼、患者恐惧的超大型手术。湿热吃什么中成药最见效鲈鱼是海鱼吗：胆固醇增高是引起动脉粥样硬化的最主要的一个危险因素，所以降胆固醇的药物是抗动脉粥样硬化的一个基础的药物。益寿养老院ET-1是已知最强且作用最持久的血管收缩肽之一。
ETs通过作用于内皮素受体「鲈鱼是海鱼吗」调节人体多种重要的生理和病理过程。
ETRs由ETAR和ETBR两种亚型组成，属于典型的A类G蛋白偶联受体。在被ET-1激活后，ETAR和ETBR呈现相反的血管调节作用：ETAR激活导致长时间的血管收缩效应，而ETBR则介导血管扩张。内皮素系统对于维持血管稳态中发挥着重要作用，与多种器官系统的血管疾病密切相关，是治疗心血管系统疾病的重要靶标之一。　　ETs对两种ETRs亚型表现出不同的亲和力，其中ETAR对ET-1和ET-2表现出相当级别的亲和力「鲈鱼是海鱼吗」，但对ET-3的亲和力弱100倍，而三种ETs对ETBR 的亲和力相同。IRL1620是一种ETs多肽类似物，但其序列不含ETs的氨基段，可以高选择性地激活ETBR「鲈鱼是海鱼吗」，目前在临床研究中被应用于缺血性脑卒中、癌症的辅助治疗等。当前尚无针对ETAR亚型的结构研究，因此多肽识别ETAR的机制以及两种ETRs亚型对不同内源多肽和多肽类药物的精确选择性机制尚不明确，这也是内皮素及其受体研究领域的重要科学问题之一。中国科学院上海药物研究所徐华强团队、临港实验室研究员蒋轶、中科院上海药物研究所/中山药物创新研究院研究员段佳合作，在《自然-通讯》「鲈鱼是海鱼吗」上，发表了题为Structural basis of peptide recognition and activation of endothelin receptors的最新的研究成果。本研究利用冷冻电镜技术解析了内源性配体ET-1结合于ETAR/ETBR-Gq复合物的结构，选择性激动剂IRL1620结合于ETBR-Gi复合物的结构，分辨率分别为3.0埃、3.5埃和3.0埃「鲈鱼是海鱼吗」。该研究展示了ETRs激活的构象特征，表明ETRs对ET-1/-2/-3保守的识别机制。ETs的羧基末端插入ETRs的配体结合口袋对ET-1所诱导的ETRs激活至关重要。ETs的羧基末位残基W21与“Toggle switch”残基W6.48的直接相互作用触发了家族性ETRs的激活。科研人员进一步从结构的视角阐述了ETRs的配体选择性，提出了两种受体亚型在结合口袋大小和受体胞外表面的静电电势的差异决定了配体对ETRs多肽的识别选择性。该成果在分子层面上揭示了ETRs与配体相互作用的机制，加深了科学家对ETRs的激活以及对配体的选择性的认知，为设计靶向特定ETRs亚型的药物奠定了结构基础。本研究中的冷冻电镜数据由上海药物所高峰电镜中心收集。研究工作得到国家自然科学基金、国家重点研发计划、上海市科技重大专项等的支持。　　 版权声明 本网站所有注明“来源：生物谷”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于生物谷网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：生物谷”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。徐华强/蒋轶/段佳团队合作新发Nature子刊：内皮素受体多肽识别选择性的分子机制获得进展。