《自然·衰老》：全海马单细胞转录组学研究，全面揭示APOE4促进阿尔茨海默病发生机制 来源：网络 2023-03-13 13:14 阿尔茨海默病「女性梅毒疹图片」是一种多见于老年人的神经系统退行性疾病。中成药和西药的区别女性梅毒疹图片：如吸入式疫苗能使得上呼吸道细胞产生较长时间的细胞免疫以及黏膜中产生保护性的抗体，就像“哨兵”一样，在病毒进入人体第一道关口就把病毒消灭掉，抑制病毒在人体中的复制，阻断疫情蔓延。脾胃读音
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正如影视作品中所描述的这样，随着疾病的进展，患者逐渐忘记周围的人，忘记自己引以为傲的过去，失去丰沛的感情，最终丧失生活能力。而有这样一类人群：APOE4基因的携带者，他们患AD的风险更高，发病也更早 [1]。长期以来，人们对APOE4基因做了大量研究，尝试揭开APOE4推动AD发生发展的秘密。但既往研究大都局限于某一种细胞或者某一条通路，让我们无法对APOE4与AD病理进程的关系建立完整的概念。近期，来自美国加利福尼亚大学的黄亚东教授团队的一项研究，通过记录小鼠大脑内单细胞核转录组学变化，发现敲除神经元内APOE4基因可改善Tau蛋白介导的胶质细胞激活，神经系统脱髓鞘改变和神经元死亡等一系列病理损伤[2]。研究成果发表在《自然•衰老》上。文章首页截图APOE有三种等位基因，其中APOE4可以大大提高患AD的风险，而APOE2正相反，可以降低AD的发病风险。APOE3被称为野生型，对AD风险增加或减少无明显作用[3]。为了研究APOE4的作用，研究者们将表达loxP序列的人APOE3和APOE4基因的小鼠，与神经元特异性启动子Syn1-Cre小鼠杂交，得到了可以在神经元内特异性敲除APOE基因的小鼠。在此基础上，研究者们将上述模型鼠与Tau蛋白病理模型鼠PS19杂交，得到了四种转基因小鼠模型：PS19-fE3，PS19-fE3/Syn1-Cre，PS19-fE4，PS19-fE4/Syn1-Cre。这样就可以在神经元内存在或不存在APOE基因的情况下观察Tau蛋白病理变化。接下来，研究者们在小鼠10月龄时对海马中Tau蛋白病理进行了检测，实验结果表明，表达APOE4的小鼠海马区域有大量的磷酸化Tau蛋白和神经元纤维缠结。在神经元内特异性敲除APOE4后，磷酸化Tau蛋白的水平下降了81%，含有纤维缠结的神经元数量也明显降低了「女性梅毒疹图片」。通过在小鼠右侧海马注射表达P301S突变Tau蛋白的慢病毒载体，研究者们观察到表达APOE4的小鼠左侧海马Tau蛋白病理阳性的神经元数量增加，在神经元内敲除APOE4后有明显改善「女性梅毒疹图片」。说明APOE4在Tau蛋白异常磷酸化，Tau蛋白聚集，和Tau蛋白在神经元间传播过程中全部发挥了作用。图a，b: PS19-fE4小鼠中磷酸化Tau和神经纤维缠结较PS19-fE3小鼠明显增加，在神经元中敲除APOE4后下降。图c，d：在右侧海马注射P301S Tau表达载体后，fE4小鼠左侧海马人源性Tau蛋白和磷酸化Tau蛋白均高于敲除组。图e.f：APOE4存在时海马中不可溶性磷酸化Tau蛋白增加。Tau蛋白病理与AD的进展密切相关，那么，如果在神经元内特异性敲除APOE4是否能改变这一进程呢？研究者们对此一一进行了解答。首先，研究发现PS19-fE4小鼠海马区发生了神经退行性改变,这一组小鼠的海马体积显着缩小，海马CA1区和齿状回的厚度明显变薄，神经元凋亡标志物Caspase-3剪切体表达明显升高「女性梅毒疹图片」，这说明神经元出现了严重的死亡情况。而PS19-fE3，PS19-fE3/Syn1-Cre和PS19-fE4/Syn1-Cre三组小鼠均未出现明显的神经元死亡情况，说明上述神经退行性改变是由于APOE4存在引起的。图a，b: PS19-fE4小鼠海马体积减小，齿状回厚度降低，敲除神经元APOE4后恢复。图c，d：PS19-fE4小鼠海马出现神经脱髓鞘改变和神经元过度兴奋，敲除神经元APOE4后恢复。在髓鞘损伤的检测中也有类似的发现。研究人员检测了PS19-fE4小鼠海马区髓鞘损伤情况和髓鞘修复情况。结果发现APOE4存在的情况下小鼠髓鞘受损严重。在海马区特异性敲除APOE4后，髓鞘受损情况和损伤修复情况均恢复到了与PS19-fE3小鼠相似的水平。除此之外，研究者们还发现与PS19-fE3小鼠相比，PS19-fE4小鼠CA1-CA3环路过度兴奋，小胶质细胞和星形胶质细胞明显激活。APOE4敲除后这两种现象都得到了缓解。由此可见，神经元内APOE4的敲除减缓了Tau蛋白病理状态下的神经元死亡、神经系统脱髓鞘改变和神经元功能的改变。通过上述结果，我们不难发现，神经元内APOE4的存在不仅影响了神经元本身，还影响了胶质细胞。那么在整个海马区域，是不是所有细胞都受到了这种影响，共同推动了神经退行性改变的进展呢？接下来的实验中，研究者们对PS19-fE3，PS19-fE4，PS19-fE4/Syn1-Cre三组小鼠海马区的细胞进行了单细胞核转录组分析，根据不同的细胞标记基因表达水平变化，将整个海马区的细胞分成了34个类群。根据每群细胞在三组小鼠中数量占比的不同，研究者们将在PS19-fE4小鼠中显着增加的细胞群定义为神经元APOE4介导的疾病相关(nE4-DA)细胞群。图a: 单细胞核转录组分析将海马细胞分为34个亚群。图b: 三组小鼠中不同亚群细胞中APOE表达情况。图c：疾病相关神经元中高表达和低表达的基因。图d：PS19-fE4/Syn1-Cre小鼠与PS19-fE4小鼠相比疾病相关神经元中基因表达的变化情况。在对这些特殊细胞群进行基因表达分析时，研究人员有了令人兴奋的发现。不论什么种类的细胞中，nE4-DA细胞群均高表达Hspa8，Hsp90aa1，Hsp90ab1，Calm1，Calm2，Nrgn和Ubb这几种基因。不仅如此，通过对PS19-fE4/Syn1-Cre小鼠的nE4-DA细胞群进行分析，研究者们发现清除神经元中的APOE4基因后，上述基因表达量降低了。这说明APOE4的清除不仅改变了nE4-DA细胞群的数量，还改变了nE4-DA细胞群的基因表达。这些在APOE4存在情况下高表达的基因，可能就是解开APOE4致病机制之谜的关键。总的来说，本研究重点关注了神经元中APOE4对Tau蛋白病理的推动作用，发现神经元中特异性敲除APOE4可以使海马中的病理性Tau蛋白含量下降81%。尽管神经元中的APOE4如何介导其它细胞的病理变化还有待探索，但本文已经为我们提供了很有利的证据。如果能够找到安全稳定的方法特异性敲除神经元中的APOE4基因，也许能够降低这类人群的患病风险。参考文献：[1] Corder EH, Saunders AM, Strittmatter WJ, et al. Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer's disease in late onset families. Science. 1993;261(5123):921-923. doi:10.1126/science.8346443[2] Koutsodendris, N., Blumenfeld, J., Agrawal, A. et al. Neuronal APOE4 removal protects against tau-mediated gliosis, neurodegeneration and myelin deficits. Nat Aging (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00368-3[3] Shi Y, Yamada K, Liddelow SA, et al. ApoE4 markedly exacerbates tau-mediated neurodegeneration in a mouse model of tauopathy. Nature. 2017;549(7673):523-527. doi:10.1038/nature24016 版权声明 本网站所有注明“来源：生物谷”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于生物谷网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：生物谷”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。《自然·衰老》：全海马单细胞转录组学研究，全面揭示APOE4促进阿尔茨海默病发生机制。